文字|氨基观察 未达到 ADC 的诺华公司比其他未达到的高价值路线具有特殊的“持久性”。就在10月26日，诺华宣布将以120亿美元收购Avidity Biosciences。这笔交易不仅创下了今年神经科学领域的收购新纪录，也点亮了AOC（抗体寡核苷酸缀合物）。事实上，AOC领域从去年开始就一直蓬勃发展。两家领先的 AOC 制药公司 Avidity 和 Dyne 已完成多项融资。 Avidity 还与 BMS 和 Eli Lilly 签订了 AOC 心脏产品协议。值得注意的是，在这笔交易之前不久，Avidity 刚刚完成了一项基于公开临床数据的融资，市场一度认为它不会被收购。没想到诺华反应迅速，出价46%溢价直接收购AOC Pioneer。这一举措进一步体现了诺华对 AOC 领域的期望。诺华的目标 诺华也就是说，以120亿美元的巨额溢价进行的收购并不是一时冲动，而是为了填补空缺而蓄谋已久的举动。 Zolgensma 基因疗法多年来一直支撑着诺华的罕见病收入，但随着专利悬崖的逼近，该公司迫切需要一个新的增长引擎，而 Avidity 针对神经肌肉疾病的设计恰好可以填补这一空白。诺华表示：“Avidity 的产品组合与我们在罕见神经肌肉领域的商业设计具有巨大的协同作用。”更重要的是，Avidity产品组合的临床表现足够强劲，其三个核心产品del-desiran、del-brax和del-zota均已进入临床试验，并具有FIC潜力。其中，ofl-zota 对于外显子 44 跳跃的杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者（约占 DMD 患者的 6-7%）尤为重要。 1/2期临床试验结果显示，40%的患者在Delzota治疗后实现了外显子跳跃，具有显着的效果。蛋白质水平显着增加并具有良好的安全性。该公司计划于 2026 年向 FDA 提交上市申请。Derdesiran 针对 1 型强直性肌营养不良症 (DM1) 患者，通过改变 DMPK mRNA 在分子水平上逆转疾病进展。它已获得 FDA 的快速批准地位和 EMA 的突破性治疗指定。所有 159 名患者目前均已参加 3 期 HARBOR 试验。数据预计将于2026年下半年公布，预计将成为第一个获批用于治疗DM1的药物。诺华预计销售额峰值将达到数十亿美元。 Del-brax 的目标是面肩肱型肌营养不良症 (FSHD)。该机制指向DUX4基因表达的负调控。在早期试验中，它在运动表现的关键指标（10MWRT、TUG、QMT）上显着优于安慰剂组，并且没有严重的不良事件。目前3期临床试验正在进行中路。诺华预计，到2030年，这些产品线将覆盖价值超过50亿美元的市场，并为销售额增长贡献1-2%。尽管二级市场的股价溢价较前一年较高，但诺华首席执行官认为“时机已经到来”。一旦明年发布期待已久的第三阶段数据，这笔交易的规模可能会“翻倍”。登陆del-desiran之前出手，不仅能准确判断贪婪值，还能瞬间强化自身的RNA设计。过去两年，诺华通过多次交易拓展了小分子神经科学、基因治疗和血脑屏障技术。如今，AOC再次传承诺华的RNA治疗设计，从siRNA到ASO、AOC、肝脏、肌肉和中枢神经系统，形成独特的核酸（RNAx）药物体系。下一代ADC？这笔120亿美元的交易不仅是小型核酸领域的“最佳选择”，也是对“下一代”的押注。众多ADC药物的成功上市，带动了基于ADC的新型药物结合模型的快速研发。AOC（Antibody-Oligo Bulgarian Conjugate）抗体-寡核苷酸缀合物apro他们概述了ADC的设计理念，将RNA疗法与靶向抗体药物递送相结合，利用抗体“领路”，让小核酸药物精准递送至靶组织。独特之处在于，传统的小核酸药物载体，如siRNA和ASO，只有利用LNP或GalNAc系统才能有效地递送至肝细胞，COC使得RNA药物能够超越肝脏的边界，进入骨骼肌、心脏、甚至中枢神经系统等更复杂的组织，这也是Avidity AOC平台的一项创新，该平台利用TfR1（转铁蛋白受体1）抗体来实现膜内递送。y 促进肌膜的有效渗透，使 RNA 药物进入细胞并控制 mRNA。临床前研究表明，基于寡核苷酸给药的 TfR1 AOC，mRNA 沉默在骨骼肌和心脏中最明显（80%），对其他主要器官的活动影响很小，对肝脏沉默的影响也明显小于 siRNA。同时，与小分子药物和抗体相比，核酸药物作用于mRNA或特定核酸序列，并不局限于非药物蛋白靶点。这也将显着提高AOC的研发成功率并缩短周期。此前，Uckun的研究小组利用生物信息学检测ALL抑制基因并制备COC。当将此COC给予SCID小鼠14天时，存活率与对照组相比，无白血病率增加了一倍。可以说，AOC不仅继承了抗体的靶向能力，还补偿了抗体的靶向能力。RNA药物的缺陷。另外值得一提的是，AOC机制更加安全。传统的病毒载体，如AAV，具有明显的免疫原性风险，LNP也有在非靶组织中聚集的倾向。有收藏倾向。 COC 通过靶向递送抗体显着降低全身毒性，并防止肝脏积聚等问题。同时，利用抗体药物的稳定结构，也可以提高小核酸的稳定性。 Avidity 的 Del-brax 在 FSHD 的 1/2 期 FORTITUDE 试验中表现出良好的安全性，所有副作用均为轻度或中度，没有严重的不良事件，并且没有患者停药或停药。此外，deldesiran 和 delzota 在临床试验中具有良好的耐受性，没有与抗体相关的免疫反应或肝毒性。它将ADC的精确破坏与RNA疗法的基因控制相结合，安全性高因此显示出潜在的好处。说AOC是“下一代ADC”一点也不夸张。新竞赛的AOC不再局限于罕见病，这留下了更多的想象空间。目前，AOC技术已扩展到心脏病、自身免疫、中枢神经系统等多个领域。例如，Avidity 计划剥离其心脏产品公司 SpinCo，该公司正在开发分别用于 PLN 和 PRKAG2 突变心脏病的 AOC1086 和 AOC1072。该公司此前曾与 BMS 和礼来公司合作。从该公司迄今为止的产品组合来看，预计未来它将在炎症、肿瘤甚至阿尔茨海默病领域取得革命性进展。通过 TfR1 介导的 BBB 介导的传递，AOC 还可能涉及 CNS 区域。从这个角度来看，空中作战中心的边界几乎是开放的。一旦找到正确的抗体，RNA 就可以被递送到所需的位置。潜力巨大mous但尚未开发。这或许就是诺华斥巨资收购Avidity背后的核心逻辑。当然，Avidity 在 AOC 领域并不孤单。 Dyne Therapeutics 是 AOC 领域的另一个主要参与者，利用其 FPRCE 平台快速推进临床试验。该公司的Dyne 101在2期试验中显示出对肌强直的稳定改善，且没有贫血的副作用，其整体安全性优于对照组。分析师表示，Dyne 的 2 期临床数据先于 H TrialAvidity 的 3 期 ARBOR 发布，并相信它们可能会被更出色的结果所超越。 Tall Therapeutics 的产品线基于 TRAAC 平台，该平台针对 Toll 受体。 TAC-001是一种全身给药的COC，已在实体瘤临床试验中进行了测试。 Denali 的 OTV 平台专注于向大脑输送药物。今年早些时候，针对HD的治疗药物DNL310提交了新药临床试验申请。与此同时，AOC“先锋”已在C希娜。嘉金生物、友嘉生物等公司均已实施AOC技术。其中，嘉进生物的siRNA-TfR1抗体药物CGB1001于10月获得FDA孤儿药认证，用于治疗T1D。前段时间，嘉进生物完成B轮融资。显然，国内市场正在关注AOC卡车。友嘉生物科技与阳光诺和共建AOC平台，促进创新与区域产业化结合。预计多款产品将于2026年进入IND。其中，AOC ABY001制剂的优势在于稳定性高，可每3至6个月给药一次。新一轮的竞争还将包括药明生物等公司，其中包括已建立AOC设计和制造业务的AOC CDMO制药公司。现在，随着与诺华 (Novartis) 达成 120 亿美元的交易，AOC 卡车的炒作已全面展开，我们期待看到AOC 是行动的先锋。
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